Para los mexicas, el Templo Mayor ocupaba el centro del universo y por esa razón no podía ser cambiado de lugar. A ello se debe que cada vez que querían agrandarlo, se construía un nuevo edificio sobre el anterior conservando las mismas características fundamentales, es decir, dos capillas en la cúspide y escalinata doble en la fachada principal. De esta manera se procedió, al menos en siete ocasiones.
La zona arqueológica del Templo Mayor comprende 1.2 hectáreas, predominando sin duda el edificio religioso más importante de Tenochtitlan, dedicado a Huitzilopochtli, dios solar de la guerra, y a Tláloc, el dios de la lluvia. Sin embargo, en sus inmediaciones se rescataron otras construcciones relevantes: hacia el norte tres adoratorios de menor tamaño, entre ellos un Altar Tzompantli y uno de dos templos rojos dedicados al dios Xochipilli, así como la Casa de las Águilas, de mayores proporciones; hacia el poniente, y muy cerca de donde se encuentra el museo, pueden apreciarse los vestigios parciales de la gran plataforma que limitaba al recinto sagrado de México-Tenochtitlan por sus cuatro costados. Finalmente, hacia el sur se halla el segundo de los templos rojos consagrados al dios Xochipilli, los cuales por cierto imitan el estilo arquitectónico teotihuacano.
El recinto sagrado prehispánico era una gran plaza de forma cuadrada, de aproximadamente 350 x 350 metros, cuyo piso estaba formado por losas de piedra y que alojaba en su interior, de acuerdo con la obra de fray Bernardino de Sahagún, 78 edificios y lugares dedicados al culto religioso, de los cuales unos 36 se han podido detectar arqueológicamente incluyendo altares, el juego de pelota, el templo semicircular dedicado al dios Ehécatl-Quetzalcóatl, el Calmécac, uno de los edificios llamados Cuauhxicalco y el Templo del Sol, entre otros.
Este amplio espacio, como ya se dijo, estaba separado del resto de la ciudad por una gran plataforma con escalinatas hacia ambos lados y de él partían las tres grandes calzadas que a su vez comunicaban la ciudad con la tierra firme: hacia el sur la de Iztapalapa, hacia el poniente la de Tlacopan (Tacuba) y hacia el norte la de Tepeyac. Los únicos que tenían acceso permanente al recinto sagrado eran los sacerdotes, guerreros, gobernantes y estudiantes del Calmécac; la gente común sólo tenía permitida la entrada durante la celebración de las fiestas cívico-religiosas, convirtiendo al recinto en un verdadero centro de convivencia masiva.
